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Presentación General

Resumen de la Colestasis Intrahepática del embarazo

La Colestasis Intrahepática del embarazo es un grupo heterogéneo de trastornos hepáticos específicos del embarazo, caracterizado por los ácidos biliares elevados del suero. CIH se debe sospechar en casos de prurito que carecen de una erupción, aunque debe señalarse que una erupción puede desarrollar secundariamente como consecuencia de un rascado intenso. CIH puede desarrollarse tan pronto como 8 semanas de gestación1, pero más comúnmente se desarrolla en el segundo o tercer trimestre.2.

Síntoma principal

Prurito – moderado a severo es el síntoma distintivo del CIH y en muchos casos el único síntoma reportado. Ubicación y la gravedad del prurito pueden variar grandemente. La presentación más común es el prurito que es peor en las manos y los pies y se hace más intenso por la noche, sin embargo, algunas mujeres afectadas sufren de picor en otros lugares como los brazos, las piernas, el cuero cabelludo o sobre todo el cuerpo3. En su forma más severa, puede causar prurito rascado tan intenso como para causar excoriaciones. Severidad del prurito no se correlaciona con la severidad de la enfermedad y puede preceder a cualquier resultado anormal del laboratorio4. Ácido lisofosfatídico es aumentado como resultado de la actividad de autotaxin mayor en pacientes con CIH y puede ser un mediador del prurito ya que se correlaciona bien con la intensidad del prurito5.

Otros síntomas

  • Dolor en el Cuadrante Superior Derecho (CSD) con o sin la presencia de cálculos o lodo6. Un estudio encontró que 13% de las mujeres con CIH tienen cálculos biliares al mismo tiempo7. Razones para el dolor en el CSD son todavía confusas.
  • Heces pálidas o esteatorrea 8
  • Orina oscura3
  • Fatiga/malestar 3
  • Náuseas/falta de apetito 3
  • Depresión leve

Etiología

La etiología de la CIH es compleja y no completamente entendido. Varios factores se saben o se sospecha que contribuyen.

  • Genética – Varios genes han sido identificados que parecen contribuir al CIH. Muchos de los genes contribuyen a la funcionalidad de la proteína de exportación de sales biliares (PESP). Algunas formas de CIH parecen seguir un modo de herencia dominante mientras que algunos parecen seguir un modo recesivo9,10,11. Las mutaciones múltiples pueden causar una forma más severa del trastorno12, y el primer trimestre de inicio puede estar asociado con una mutación específica13.
  • Influencias hormonales – Generalmente se ha asumido que los niveles elevados de estrógeno es responsable de contribuir a la CIH 14,15. Sin embargo, investigaciones más recientes han encontrado que la progesterona puede ser tanto culpable16,17,18. El papel de las hormonas también se apoya en la observación de que la tecnología de reproducción asistida y embarazos múltiples aumentan el riesgo de desarrollar CIH16,19,20
  • Factores exógenos – ingesta de selenio insuficientes y embarazo durante los meses de invierno se han asociado con tasas más altas de CIH en algunas poblaciones21. En estas poblaciones, mejoramiento de la nutrición ha sido acompañada por una disminución de la incidencia de la CIH en los meses de invierno, aunque no se ha establecido ninguna relación causal. Los pacientes con CIH tienen tasas más altas de colestasis 22

Diagnóstico

  • Total de ácidos biliares (TAB) / los ácidos biliares del suero – TAB sobre 10 μmol/L indica CIH. Un extenso estudio de TAB en una población americana embarazada encontraron la gama superior de lo normal para ser 8.5 μmol/L23. La sociedad de medicina materno-fetal (SMFM) estima más de 10 μmol/L a ser indicativo de CIH24. Severidad del prurito no se correlaciona con la severidad de la enfermedad y puede preceder a cualquier resultado anormal del laboratorio4. Los ácidos biliares normales no descartan una diagnosis del CIH. Si los síntomas persisten TAB debe repetirse semanalmente o quincenalmente.
  • Panel hepático – Transaminasas están elevadas en aproximadamente el 60% de los casos y pueden dar más resultados oportunas24. ALT se considera el más sensible de las transaminasas para el diagnóstico de la CIH, seguido por AST25. Bilirrubina y GGT son normales en la mayoría de los pacientes3.
  • Diagnosis de la exclusión – deben excluirse otras causas de elevación de transaminasas y TAB antes de una diagnosis de la CIH es confirmada. Independientemente de la causa de TAB elevada, supone un riesgo para el feto y requiere tratamiento.

Enfermedad materna

CIH parece tener un mayor riesgo de hemorragia materna26. Las observaciones recientes de las poblaciones tratadas han demostrado que la coagulopatía es rara en este grupo,3,27, y epidural y anestesia espinal no necesariamente debe ser evitado. Todavía está acumulando evidencia, pero parece que los ácidos biliares pueden contribuir a las arritmias cardiacas maternas28,29,30. La consecuencia materna más devastadora es prurito, la cual puede ser grave.

Enfermedad fetal

  • Parto y parto prematuro – la prevalencia de parto prematuro espontáneo puede ser tan alta como 20-40% sin tratamiento activo pero parece reducirse con la administración activa26,31,32,33,34,35,36. El riesgo de parto prematuro se ha demostrado en algunos estudios ser aumentado cuando CIH se presenta antes de la semana 30 de gestación37, gestación37y en pacientes con CIH severa (definida como > 40 μmol/L TAB)38, y aumentó aún más cuando TAB excede 100 μmol/L39. El aumento de la incidencia de parto prematuro puede deberse al menos en parte al aumento de la sensibilidad a la oxitocina como resultado de la exposición a los ácidos biliares40.
  • Tinción de meconio del líquido amniótico (TMLA) – En 37 semanas de gestación la incidencia de TMLA es significativamente mayor que los controles a la misma edad gestacional (17.9 en comparación con el 2.9%)41. TAB mayor se asocia con mayor riesgo de TMLA y parece aumentar linealmente36,38,42. TMLA está asociado con casi el 100% de mortinatalidad, llevando a algunos expertos a sugerir que descubrimiento debe ir seguido de atender el parto de inmediato43.
  • Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y eventos asphyxial – SDR y eventos asphyxial son más comunes en CIH ajustado para la edad gestacional 37,38,44,45,46,47. Principales predictores de riesgo son la edad gestacional al diagnóstico y TAB. Estos riesgos están presentes incluso en presencia de madurez pulmonar documentada37,48,49. Los ácidos biliares pueden entrar en los pulmones, interfiriendo con surfactante en un proceso a veces denominado ácido biliar neumoníaLos ácidos biliares pueden entrar en los pulmones, interfiriendo con surfactante en un proceso a veces denominado ácido biliar neumonía50,51. Aumento de ácidos biliares también pueden inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos del pulmón52
  • Anormalidades de la señal de socorro fetal/CTG– Sufrimiento fetal es frecuente en los casos de CIH (21-44%) y no aparece correlacionar bien con TAB en la mayoría de los estudios32,33,35,37,53,54,55,56. Las arritmias más comúnmente incluyen desaceleraciones, taquicardia y bradicardia.
  • Nacimiento de mortinatos (muerte fetal intrauterina) – Lo más preocupante de las complicaciones potenciales de la CIH, muerte fetal, el riesgo y los mecanismos por el cual se produce no se entiende completamente. Se sabe que muerte fetal puede ocurrir sin ninguna advertencia y no se puede predecir siempre con vigilancia fetal57,58,59,60. En un estudio de caso, muerte fetal intrauterina ocurrió en medio de tranquilizar al control57. Un estudio de casos CIH exclusivamente severos (definido como > 40 μmol/L) encontraron un triple riesgo significativo (1.5%) de muerte fetal38, y dos estudios han encontrado que es más pronunciado (9.5%) cuando los ácidos biliares llegan a 100 μmol/L39,42, , en todos los casos aún con tratamiento activo. El riesgo de muerte fetal documentado antes de la administración activa generalmente oscilan entre 10-15%26,35, con valores extremos de hasta un 24%. El estudio retrospectivo que definió originalmente formas graves y leves de la enfermedad no alcanzó significación estadística para el nacimiento de mortinatos (una muerte fetal se observó en el grupo leve y uno en el grupo grave) no se comparan los riesgos relativos a un grupo de control “normal” que no tenía picazón durante embarazo31, y no se han realizado suficientes estudios en los casos de CIH leve para definir el riesgo de muerte fetal, aunque mortinatalidad se han documentado en estos casos34,58.

Etiología de la muerte fetal es mal entendida. Los ácidos biliares se han demostrado para inducir arritmias en las células del corazón fetal61, causa vasoconstricción de las venas coriónicas62 y causa cambios en la placenta como envejecimiento prematuro. Una placenta de 37 semanas en un embarazo CIH ha demostrado tener significativamente más nudos sincitiales que una placenta sin CIH63,64. CIH también se asocia con niveles disminuidos de ADAMTS-12 placenta65 y disminución de la expresión 11βHSD2 placentaria66 la cual se sabe que tiene un efecto protector, evitando exposición excesiva fetal al cortisol producido maternalmente.

Tratamiento

  • Medicamentos– ácido ursodesoxicólico (UDCA) se considera la primera línea de tratamiento para la CIH según lo indicado por la SMFM24. Metanálisis ha demostrado que la UDCA es superior a otros medicamentos para aliviar los síntomas maternos, que mejora los parámetros de laboratorio y mejora los resultados fetales33,67,68. Hay varias investigaciones que proporcionan ideas sobre maneras en que el UDCA puede conferir beneficios para el feto. AUDC parece proteger a las células del corazón fetal de los cambios que pueden ser inducidos por ácidos biliares61, previene cambios en la placenta que puede ser inducida por ácidos biliares63,64, 64y corrige la capacidad de la placenta para el transporte de los ácidos biliares del feto, por lo menos en parte vía la regulación ascendente de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP)69,70,71. También regula ascendentemente contra los efectos perjudiciales de los ácidos biliares y metabolitos de la progesterona72. Además, AUDC confiere beneficios a la madre por proteger las células del hígado contra el daño del ácido de bilis y promueve la secreción de ácidos biliares73. UDCA es una droga de clase B de embarazo. Se ha demostrado segura cuando es utilizada para el tratamiento de la Colestasis Intrahepática del embarazo33,68.
  • Rifampin Un pequeño estudio investigó el uso de rifampin en 28 casos de Colestasis Intrahepática del embarazo. Cuando AUDC solo no redujo la TAB, rifampin fue introducida junto con AUDC, dando por resultado la mejora en los marcadores bioquímicos74. Mientras que no hay efectos adversos fueron observados en este estudio, rifampin tiene un potencial para efectos secundarios graves y actualmente es una droga de clase C de embarazo.
  • S-Adenosyl-L-methionine (SAMe) se ha utilizado para tratar el CIH, pero no es tan eficaz como la AUDC. En casos donde el CIH es refractaria al tratamiento con AUDC solo, SAMe combinado con AUDC ha demostrado una eficaz combinación75.
  • Colestiramina no se recomienda para uso en CIH ya que no tiene ningún efecto sobre las anormalidades bioquímicas maternas y tiene una limitada efectividad en el alivio de los síntomas maternos53,76.
  • Parto prematuro electivo – ACOG and the SMFM consideran la CIH ser una indicación para la inducción temprana24,77. En la mayoría de los casos se recomienda inducción a las 36-38 semanas dependiendo de la severidad de la enfermedad como la mayoría racimo de mortinatos entre 37-39 semanas de gestación3,32,50,53,78. El riesgo de muerte fetal e infantil es menor con el principio de parto a las 36 semanas y el riesgo del manejo expectante sigue creciendo cada semana tras 36 semanas de gestación79. Meta-análisis encontró que la estrategia óptima para el manejo de la CIH fue entrega inmediata en la gestación de 36 semanas sin pruebas de madurez del pulmón fetal o administración de esteroides en comparación con entrega a varias edades gestacionales de 35-38 semanas con y sin pruebas de madurez del pulmón fetal o administración de esteroides80.Un metanálisis de 2014 concluyó que el manejo activo no es necesario en los casos de CIH81 dibujó escrutinio pesado para omitir un número de estudios que cumplieron los criterios de inclusión y demostró sustancialmente y significativamente mayor riesgo de parto muerto debido a la CIH y para el uso de criterios de inclusión inadecuado para el grupo control82,83. Embarazos de gemelos complicados por CIH fueron encontrados estar en mayor riesgo de muerte fetal en gestaciones anteriores, lo cual lleva a los autores a sugerir que un parto adelantado debe considerarse84. Dado el importante riesgo de mortinatalidad en casos donde la TAB alcanza 100 μmol/L, se ha sugerido que se debe considerar adelantar el parto en las 34-3739.Un estudio de una población americana encontró que tanto moderada (definida como TAB 20-40 μmol/L) y casos graves de CIH (definidos como más de 40 μmol/L) tuvieron tasas similares de complicaciones, pero ambos grupos experimentadas bajas tasas de complicaciones cuando se acompaña de la entrega de parto en la semana 3736. Un estudio de casos CIH exclusivamente graves en una población británica encontró que estos embarazos corren un mayor riesgo de mortinatalidad y abogar por la consideración de entrega de la semana 3738. En resumen entrega de partos durante las semanas 36-37 se recomienda en la mayoría de los casos. En los casos donde los ácidos biliares son monitoreados y CIH es leve, se puede considerar entrega de parto a las 38 semanas. En casos donde hay un riesgo más alto conocido como en embarazos múltiples o pueden considerarse TAB ≥100 μmol/L, entrega de partos adelantados durante las 34-37 semanas es recomendado.
  • Monitoreo de TAB – la mayoría laboratorios de Estados Unidos tienen una vuelta alrededor de tiempo de 4 a 7 días para los ácidos biliares, que hace difícil basar las decisiones de gestión basadas exclusivamente en TAB. Sin embargo, pruebas de TAB semanales o quincenales pueden proporcionar información útil que se puede utilizar en muchos casos a la guía de gestión, ajustar dosis de medicamentos o ajustar la entrega de parto recomendada85, y este enfoque se ha encontrado para reducir la angustia neonatal en un estudio86.
  • Vigilancia fetal – la efectividad de la vigilancia fetal sigue siendo objeto de considerable debate. Está bien documentado que vigilancia no puede prevenir todo mortinato57,58,59,60. Sin embargo, vigilancia con frecuencia puede detectar sufrimiento fetal en los casos de CIH, en cuyo caso la intervención oportuna puede ocurrir87. En la mayoría de los casos la vigilancia fetal se realiza dos veces por semana.

Complicaciones concurrentes

Colestasis Intrahepática del embarazo es un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional o preeclampsia31,88. Proteinuria precede generalmente la presión arterial elevada en los casos de preeclampsia secundaria a CIH, y se sugiere la investigación rutinaria de pacientes con CIH moderado y severo89.

Cuidado de seguimiento

En la mayoría de los casos los síntomas desaparecen dentro de 48 horas de entrega de parto. Hay reportes de casos donde los síntomas han durado mucho tiempo, tanto como de 82 semanas de postparto90. Seguimiento de pruebas se recomienda para todos los pacientes a los 3-6 meses postparto91. Si los parámetros de laboratorio no vuelven a la normalidad dentro de 6 meses, las investigaciones deben ser perseguidas para determinar si hay una condición subyacente que puede haber contribuido al desarrollo del CIH92. Pronóstico para la mayoría de las mujeres afectadas es muy bueno. Recientemente se ha sugerido que las mujeres que sufrieron de CIH pueden ser un riesgo ligeramente mayor de desarrollar cáncer del árbol biliar, la diabetes y enfermedades autoinmunes93. El riesgo de cáncer es probablemente una consecuencia de la relación entre la hepatitis C y el desarrollo de CIH y no un proceso de CIH en sí mismo. Un estudio grande encontró que enfermedades relacionadas con el hígado a largo plazo eran raras, con la excepción de colelitiasis y colecistitis92. Un estudio examinó a 18 mujeres y 27 hijos varones de las mujeres que fueron afectadas por CIH en sus embarazos. En este estudio un riesgo pequeño pero significativo de trastornos metabólicos tales como el aumento circunferencial de cadera o diabetes se encontró. Los embarazos en este estudio no recibieron medicación ni tratamiento activo94. Sin embargo los dos estudios más grandes que examinaron 187 mujeres95 y 138 hombres96 nacidos de mujeres que fueron afectadas por el CIH, no encontraron ningún impacto en la salud a largo plazo de la descendencia.

Referencias